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mRNA技術(shù)平臺

mRNA 作為連接基因和蛋白質(zhì)的橋梁。mRNA 疫苗利用抗原編碼信使 RNA，通過特定的遞送系統(tǒng)使細胞攝取并表達編碼的抗原，從而引起體液和細胞介導免疫反應的疫苗。

mRNA 疫苗有兩種類型，一種是可以自我擴增（self-amplifying 或者 replicon），另一種是非復制型（non-replicating）。前者的編碼 RNA 復制機制的基因是完整的，用編碼抗原蛋白的mRNA 代替了原病毒的結(jié)構(gòu)蛋白編碼基因，因此這類 RNA 疫苗能夠在體內(nèi)自我擴增，很少的量就可以引起較強的免疫反應。后者是在體外轉(zhuǎn)錄好的一段編碼抗原蛋白的完整 mRNA，用多種修飾技術(shù)來修飾mRNA的穩(wěn)定性，最后利用納米脂質(zhì)體等遞送技術(shù)將mRNA遞送至細胞內(nèi)，從而翻譯抗原蛋白，引發(fā)免疫反應。

mRNA技術(shù)在新冠疫苗開發(fā)方面的成功，不但在廣大人群中積累了豐富的積極療效和安全性數(shù)據(jù)，而且展示了將mRNA技術(shù)從研發(fā)推動到監(jiān)管批準的道路。這一領(lǐng)域的創(chuàng)新產(chǎn)品開發(fā)也成為人們關(guān)注的領(lǐng)域。

mRNA的設(shè)計和合成原理

mRNA疫苗的主要部分之一是人工合成的mRNA分子，它們指導細胞生成激發(fā)免疫反應的抗原。mRNA的結(jié)構(gòu)可以分為5個部分，從5’端開始，分別是5’端帽，5’非轉(zhuǎn)錄區(qū)（UTR），編碼抗原的開放閱讀框，3’UTR和多腺嘌呤尾。每個部分對于mRNA疫苗的正常工作都至關(guān)重要。

遞送mRNA疫苗的載體

因為mRNA是一個包含負電荷的大分子，它無法穿過由陰離子脂質(zhì)構(gòu)成的細胞膜，而且在體內(nèi)，它會被先天免疫系統(tǒng)的細胞吞噬，或者被核酸酶降解，因此需要創(chuàng)新的遞送載體。目前的遞送載體包括以下幾種類型：

脂質(zhì)納米顆粒

脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是目前臨床進展最快的mRNA遞送技術(shù)，目前所有獲得授權(quán)使用的新冠mRNA疫苗均采用LNP作為載體。LNP具有多種優(yōu)勢，包括配方簡易、具有模塊性、生物相容性和mRNA載荷水平高。

通常LNP包含四種成分，可電離脂質(zhì)（ionizable lipid）、膽固醇、輔助磷脂和PEG修飾的脂質(zhì)分子。它們結(jié)合在一起保護脆弱的mRNA分子。

復合物和聚合物納米粒子

雖然臨床進展不如LNP迅速，但是聚合物與脂質(zhì)具有類似的優(yōu)點，也能夠有效遞送mRNA。陽離子聚合物可以與mRNA形成不同大小的復合體。目前已經(jīng)有多種可以被生物降解的聚合物材料用于有效遞送mRNA。

其它遞送系統(tǒng)

在基于脂質(zhì)和聚合物的遞送方式之外，多肽也可以被用于遞送mRNA，因為有些氨基酸攜帶陽離子或雙親性氨基基團，可以與mRNA結(jié)合。

還有基于角鯊烯（squalene）的陽離子納米乳液也被用于遞送mRNA。

mRNA 疫苗具備以下優(yōu)勢

與傳統(tǒng)疫苗相比，mRNA 疫苗具備以下優(yōu)勢：

1）抗原選擇范圍廣；

2）具備自我佐劑特點，表現(xiàn)更強的免疫原性；

3）具備足夠的安全性。與質(zhì)粒 DNA 疫苗相比不進入細胞核內(nèi)部，只在細胞質(zhì)內(nèi)表達抗原，不存在整合人體基因上的風險；

4）存在多種修飾方法，能夠使 mRNA 疫苗更加穩(wěn)定，翻譯效率更高。

5）不依賴細胞培養(yǎng)技術(shù)，可快速構(gòu)建疫苗。

6）生物化學合成，生產(chǎn)過程無病毒感染風險。